Nacido en una familia acomodada, su padre le envió a frecuentar los talleres de Perusa. Su primer maestro fue de esta región, un hombre que ni tenía gran ciencia ni poseía gran talento pero que estaba dotado de gran sentimiento de ideal. Éste le enseñó el culto de los pintores que habían vivido, en la primera mitad del siglo XV, en aquel hermoso país que se extiende desde el lago Trasimeno hasta Spoleto.
Vanucci estudió el arte de Piero della Francesca. Entre 1479 y 1484 fue uno de los tantos que trabajaron en los frescos de la sacristía della Cura, en Loreto, siendo entonces colaborador de Lucas Signorelli.
En 1472 Perugino reside en Florencia y forma parte de la Compagnia dei pittori. El pintor italiano trabajó en un monasterio de San Martín, y en el convento de los Camaludenses se conservaba de él un San Jerónimo. En 1475 encontramos a Perugino en Perusa pintando el fresco en la gran sala del Palacio Comunal, encargo oficial que demuestra que en aquella época era ya bien conocido.
San Sebastián, de Cerquetto; el Cristo crucificado, del Museo de los Oficios; y el fresco de la Capella Sixtina La entrega de las llaves a San Pedro, son algunas de sus trabajos más destacados. En esta última obra, al evitar las formas complicadas y al darnos una sensación de ligereza y facilidad, Vanucci expresa de manera asombrosa la idea de serenidad. En esto fresco hace su aparición en el arte italiano el aire libre; la luz inunda el paisaje, la escena y los monumentos; los colores son límpidos y suaves.
A principios del 1497 Vanucci se reúne en Florencia con Venoso Gozzoli, Cosme Rosselli y Filippino Lipi para tasar las pinturas de Baldovinetti en la capilla Gian Figliacci, en Santa Trinità. En 1499 un habitante de Orbieto le encargó una Resurrección, y la compañía perusina de San José le encargó la colocación del cuadro de altar de la propia capilla, mientras que por última vez los de Orbieto reclamaban al famoso pintor para su Catedral y Luis el Moro exigía a Vanucci y Filippino Lippi terminasen los cuadros de la cartuja de Pavía.
La Adoración del Niño Jesús de la villa Albani es uno de los conjuntos más ricos de juventud y frescura del artista. Pero la primera obra ejecutada por Vanucci fue la Asunción del Museo Municipal de San Sepulcro, cuadro que el pintor, cargado de trabajo, tardó ocho años en entregar. La Virgen aparece representada en lo alto dentro de una mandorla, y dos ángeles la coronan; hay ángeles músicos a uno y otro lado de la mandorla celeste; cuatro santos en el primer término: Francisco, Jerónimo, Luis y Clara; los apóstoles en el fondo, en tamaño pequeño, delante del sarcófago vacío de la Virgen.
Los contemporáneos de Vanucci apreciaban, sobre todo, el encanto de sus Vírgenes, sus rasgos jóvenes y finos. La Virgen entre el Niño Jesús y san Juan, niño, de la Galería Nacional de Londres, tiene la fisonomía regular y la boca menuda. Según algunos, todas reproducen los rasgos de Clara Fancelli, que después fue su esposa.
Vanucci era también un enamorado de las hermosas formas anatómicas, a las que trató repetidas veces con detención y complacencia, especialmente en el tema del martirio de San Sebastián.
A principios del siglo XVI, Vanucci estaba en el apogeo de su gloria. Hacia 1500 el Perugino había ejecutado ya alguna de sus obras más típicas y era el pintor más admirado en Umbria y Toscaza, no pudiendo su actividad cumplimentar todos los encargos que afluían a sus talleres de Florencia y Perusa, donde trabajaban algunos artistas ya célebres o que bien pronto iban a serlo: Rafael. Entonces fue cuando Isabel de Este, deseando tener una obra suya, le encargó la Lucha del Amor y de la Castidad, que hoy se conserva en el Museo del Louvre.
Activo e incansable, Vanucci buscaba los encargos aunque fueran poco importantes, y él , que había dirigido célebres talleres en Florencia y en Perusa, no tuvo inconveniente en sustituir a uno de sus discípulos, Gianniciola di Paolo Manni, que renunció a un encargo que le habían hecho en Spello; Vanucci pintó la Virgen y la Pietá que debía haber pintado su discípulo.
Al morir dejó Pietro Perugino el recuerdo de un pintor atrayente, cuya gloria durante muchos años había igualado a la de los pintores más grandes.