Durante el siglo XVI, y a consecuencia de una epidemia de peste se despuebla la villa en términos tan alarmantes que el número de sus vecinos queda muy reducido y se arruinan las construcciones por el abandono de sus moradores y por las medidas adoptadas para la contención de la epidemia. A pesar de ello, el puerto santanderino
sigue siendo lugar de recalada de las armadas reales y el intercambio con los Países Bajos y las costas de Francia
traen a la villa un gran movimiento de gentes de guerra y tráfico comercial.