No se sabe cuándo se fundó exactamente el Convento de San Francisco de Santander, pero ya existía a mediados del siglo XIII. Inicialmente, los frailes se establecieron en la antigua ermita de Santa María Magdalena, donada por Roy Gutiérrez de Escalante, pero al cabo de pocos años se trasladaron a un edificio situado extramuros de la villa, al norte del arroyo de la Mies del Valle. El convento contó con los linajes de los Escalante y los Torre como benefactores. Una bula del papa Nicolás IV de 27 de junio de 1291 otorgaba la indulgencia a quienes visitaran el convento durante las festividades.
El convento llegó a contar con 34 frailes. Durante sus primeros siglos de existencia, el convento recibió numerosas donaciones de rentas por parte de los llamados hombres buenos de la villa, casi siempre en propiedades en la Puebla Nueva. Estas rentas y las limosnas de los fieles fueron la base de sus ingresos. El convento acogió las reuniones del concejo de Santander durante la Edad Media y jugó un papel en los pleitos entre los linajes y los hombres buenos. Se convirtió en convento de franciscanos observantes antes de 1417.
Fue utilizado como cuartel y hospital durante la Guerra de la Independencia (1808-1814). El convento fue abandonado definitivamente en 1836 a causa del Real Decreto de 9 de marzo de ese año suprimiendo todos los monasterios y conventos existentes en España, dirigido a todos aquellos conventos que no habían sido cerrados por los decretos de exclaustración de 1835.
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